上海科学家首揭“刹车”分子降解机制

　　北京时间29日凌晨，国际顶尖学术期刊《自然》在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室许琛琦研究团队的研究成果。该研究成果首次揭示了人体免疫系统“刹车”分子PD-1的降解机制，以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能。

　　T细胞作为人体免疫系统的一部分，是机体健康的重要“守护者”，可及时识别并清除体内突变细胞，防止肿瘤发生。不过道高一尺魔高一丈，部分肿瘤细胞也会通过激活PD-1分子让免疫系统“刹车”，从而躲避T细胞的杀伤，导致肿瘤发生发展。在临床上，阻断PD-1通路的抗体药物可以恢复病人自身的抗肿瘤免疫功能，达到治疗肿瘤的目的。这类药物目前已取得巨大成功，可以治疗肺癌、肝癌、肾癌等10多种肿瘤。PD-1的发现者日本科学家本庶佑由此获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。然而，PD-1为什么在肿瘤微环境中如此“活跃”这一重要科学问题还没有得到很好的解释。

　　许琛琦团队一直致力于T细胞的功能调控研究，前期发现了T细胞关键受体TCR和CD28的活化机制以及胆固醇代谢对T细胞抗肿瘤功能的调控作用。在该项研究中，他们从一个新的角度去研究PD-1的调控机制。他们发现PD-1在正常的T细胞中存在一个快速降解过程，并且鉴定了其中起关键作用的蛋白质分子FBXO38。FBXO38可以给PD-1加上一种介导降解的标签，有了降解标签的PD-1会被送到细胞的回收场——蛋白酶体进行降解，由此保证PD-1维持正常水平，不影响T细胞功能的发挥。然而，在被肿瘤“包围”的T细胞中，FBXO38“活跃”程度过低，导致PD-1不能被正常降解，T细胞因此“受困”于那些原本应该被降解的PD-1分子，渐渐地被肿瘤微环境影响，功能耗竭，失去了战斗力，抗肿瘤免疫反应被抑制。

　　许琛琦团队进一步发现白介素2可以恢复FBXO38的“活跃”度，让PD-1回归“正常指标”，从而提高T细胞的抗肿瘤功能。白介素2已经是治疗黑色素瘤和肾癌的临床药物，对PD-1的调控应该是其临床效果背后的机制之一。需要指出的是，白介素2由于副作用大没能在临床上广泛应用。今后可以优化白介素2的剂型和用量，并且探索它与其他药物联合治疗的前景。

　　该项研究阐明了重要药物靶点PD-1的新调控机制，有助于研究人员更好地理解肿瘤免疫应答并设计新的肿瘤免疫治疗方法。中科院生化与细胞所李林院士认为，该项研究提供了一种基于PD-1调控的肿瘤免疫治疗新靶点。

　　记者手记

　　沉下心来，静待花开

　　这是记者第二次采访许琛琦，上一次是因为他的团队提出基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗新方法，研究成果同样在《自然》在线发表。他给人的感觉，还是像两年前一样，沉静内敛。

　　2009年，在哈佛大学医学院完成博士后工作后，许琛琦选择了回国。当时，有许多科研机构很有诚意地想要聘请他，待遇也不错。在回国的飞机上，他偶遇了当时的中科院生化与细胞所所长李林和副所长景乃禾，他们邀请许琛琦到所里做学术报告。在学术交流的过程中，许琛琦非常欣赏所里对于基础研究的重视，也很喜欢这里浓郁的科学氛围，尽管这里能提供的待遇和科研启动经费并不算高，他还是选择留下。

　　9年来，许琛琦带领团队一直埋头于T细胞的功能调控研究，也持续不断地产出成果，其中一项入选2016年度“中国科学十大进展”。“都说10年磨一剑，许琛琦现在可以算得上是这个领域国际最前沿的科学家之一。”中科院生化与细胞所所长刘小龙说。“做科学，大家有时会跟着潮流去做。比如阻断PD-1通路的抗体药物，转化价值大，很多人都在做。但我们发现其生物学调控反而研究得少，这正是我们从事基础研究的人更应该关注的基本问题。”许琛琦说。

　　最近3年，许琛琦逐渐从自己熟悉的细胞信号转导领域转向代谢研究，这个过程比较辛苦。但他告诉记者，代谢领域的基础研究范围更为宽广，因此他愿意为之做出尝试。“有人问我中国什么时候可以获得科学大奖，我觉得还是要加强基础研究，除了有持续的创新环境，还要有更多像许琛琦这样愿意全情投入到基础研究的科研人员，才是最重要的。”刘小龙说。

　　确实，如果要问科学的“回报”，首先要有基础研究的“投入”。没有坐冷板凳的决心，耐不住科研的寂寞和失败的打击，基础研究也是做不出什么名堂的。沉下心来，总会有花开的时候。