沪专家研究免疫疗法有新突破 有望瓦解肿瘤细胞防御

　　原标题：肿瘤细胞的防御有望被瓦解

　　国内肿瘤免疫疗法创新研究再传喜讯：记者日前从上海交通大学医学院附属仁济医院了解到，消化科许杰团队揭示了肿瘤免疫治疗的靶标程序性死亡配体-1（PD-L1）的调控机制，并设计了新的靶向方法，相关研究结果于前天发表于国际权威期刊《自然·化学生物学》。目前，研究者正在对靶向分子进行代谢和毒理试验，该方法利用亨廷顿相互作用蛋白1相关蛋白（HIP1R）的功能从细胞内部降解PD-L1，有望更彻底地瓦解肿瘤细胞的防御。

　　许杰如此比喻：“PD-L1蛋白保护肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤，就像城堡的卫兵。以往的诊疗方法是用抗体从细胞外部靶向PD-L1，但是城堡内的卫兵（即细胞内的PD-L1）还会补充上来，可能再次形成抵抗。本次研究的新方法则是利用HIP1R的功能从细胞内部降解PD-L1，就像从城堡内部攻击卫兵的特洛伊木马，有望更彻底地瓦解肿瘤细胞的防御。”

　　近年来癌症的免疫治疗获得高度关注。美国食品和药品监督管理局（FDA）已批准PD-1抗体在治疗黑色素瘤等恶性肿瘤中的应用，目前PD-1抗体药物在我国也已获批上市。然而，PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%至30%，且长期使用可能产生耐药。许杰解释：“癌细胞内的PD-L1具备促癌的功能，还会对细胞表面失活的PD-L1进行补充和更新，这可能是抗体药物失效的原因之一。”

　　为此，许杰团队通过肿瘤基因组学筛选发现了PD-L1与HIP1R的显著关联，并证明HIP1R促进PD-L1从溶酶体途径的降解，也就是把PD-L1蛋白质运送到细胞内的“回收站”进行彻底清除。失去了PD-L1的保护后，肿瘤细胞就会被体内的T细胞杀伤。研究者根据HIP1R调控PD-L1的方式设计了PD-LYSO多肽，能够靶向PD-L1至溶酶体降解，并促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。这项研究为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和方法，为提升治疗效果、改善疾病预后提供了有意义的参考和借鉴。